Mnohočetný myelom - léčba: bortezomib (Velcade)


Bortezomib

Bortezomib, inhibitor proteosomu, má jedinečný mechanismus účinku. Na rozdíl od thalidomidu je mechanismus účinku detailně prozkoumám a vývoj bortezomibu je výsledkem dokonalé laboratorní práce. Jde o jeden z nejúčinnějších léků současnosti u mnohočetného myelomu. K jeho urychlenému schválení pro léčbu mnohočetného myelomu prostřednictvím FDA a EMEA  vedly výborné výsledky studií fáze II.a III. Jeho mimořádnost v klinické praxi je dána vysokým počtem dosažených kompletních remisí, velmi rychlým nástupem účinku, a druhotně zjištěným profylaktickým účinkem proti trombembolické nemoci.
 

V České republice se začal používat bortezomib od roku 2005 u vybraných nemocných s relabujícím mnohočetným myelomem. Bortezomib byl v roce 2006 registrován v České republice pro léčbu relapsu onemocnění a v roce 2009 pro primoléčbu.
V současné době je plně hrazen u pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem. U pacientů nevhodných do transplantačního programu je možné bortezomib podávat po domluvě s pojišťovnou i v primoléčbě.

Mechanismus účinku:

Bortezomib patří do nové skupiny protinádorových léků – inhibitorů proteosomu. Mechanismus jeho protinádorového účinku je úplně odlišný od působení dostupných protinádorových preparátů - je zprostředkován inhibicí proteasomu. Proteasomální degradace hraje zásadní roli v proteinovém metabolismu buňky a podílí se tedy na řízení buněčného cyklu a apoptózy, reparaci genomové DNA či mezibuněčné komunikaci, pomocí tohoto děje jsou v buňce eliminovány chybně translatované či nesprávně sestavené proteiny. Následně inhibuje transkripční nukleární faktor kappa B (NF-kappaB), který zvyšuje přežívání nádorových buněk a chrání je proti apoptotickým mechanismům. Inhibice proteasomu bortezomibem je závislá na dávce.

Průkaz účinku:

Významné byly klinické studie fáze II – SUMMIT a CREST, ve kterých byla účinnost monoterapie bortezomibu ověřena u nemocných s relabujícím či refrakterním MM. . Byla pozorovaná nezvyklá rychlost léčebného účinku (medián 38 dnů; rozpětí 30-127) s dosažením léčebné odpovědi (dle EBMT - CR+PR) ve 23% . Přidání dexametazonu k bortezomibu u nereagujících nemocných bylo účinné u 18% nemocných. Nejdůležitější studií u relabujících nemocných byla randomizovaná klinická studie fáze III APEX srovnávající bortezomib s dexametazonem u relabujících nemocných s MM . Do studie bylo zařazeno 669 nemocných v prvním relapsu MM. Již při sledování 8,3 měsíců (medián) šlo konstatovat, že bortezomib byl signifikantně více účinný než dexametazon, což se projevilo lepší léčebnou odpovědí a lepším jednoletým přežitím nemocných. Následně byla proto studie z etických důvodů přerušena.
Bortezomib byl do této chvíle zkoušen u nemocných s MM v kombinaci s řadou léků včetně dexametazonu a prednisonu, melfalanu, doxorubicinu, vinkristinu, thalidomidu a dalších. Lze říct, že kombinované režimy vykazovaly zásadně vyšší počet léčebných odpovědí oproti monoterapii bortezomibem, včetně vysokého počtu kompletních remisí (11-25%) srovnatelných jen s léčebnou odpovědí po vysokodávkované léčbě melfalanem s podporou autologního štěpu.
Podobně jako u thalidomidu platí, že bortezomib podávaný před autologní transplantací je účinnější než klasické chemoterapeutické režimy a dále zvýší léčebnou odpověď po autologní transplantaci. U starších nemocných je kombinace bortezomibu a melfalanu a prednisonu výrazně účinnější než samotný melfalan a prednison, což bylo prokázáno ve velké mezinárodní studii VISTA. Lepší je nejen léčebná odpověď, ale i parametry přežití.
Velkou předností bortezomibu je rychlost jeho účinku. Této jeho výhody je vhodné využít např. u nemocných s akutní renální insuficiencí vzniklé v souvislosti s aktivitou MM vzhledem k současné minimální toxicitě tohoto léku.
 

Nežádoucí účinky:

Nežádoucí účinky bortezomibu jsou v současnosti již dobře známy s předvídatelným výskytem při použití standardně doporučované dávky 1,3 mg/m2. Oproti thalidomidu je podání častěji provázeno projevy klinicky nezávažné hematologické toxicity, nejčastěji ve formě snížení počtu krevních destiček trombocytopenie. Nejzávažnější toxicitou je podobně jako u thalidomidu periferní neuropatie, která se objevuje až v 60% případů, při jejím objevení je nutná časná redukce dávky bortezomibu. Zlepšení a postupné vymizení příznaků neuropatie nastává po vysazení léku patrně dříve než po thalidomidu. Velmi specifickým nežádoucím účinkem je zvýšená četnost infekce varicella zoster (neštovice, pásový opar) (10-20%) vyžadující profylaktické podávání léku acykloviru. Kožní alergický exantém ve formě četných oválných zarudnutí velikosti 2x2 cm se při použití kombinovaných režimů s glukokortikoidy již téměř neobjevuje. Průjem (objevuje se zpravidla večer nebo druhý den po aplikaci) a hypotenze nejsou časté. Dostatečný pitný režim, imodium v případě průjmu a infuze před podáním bortezomibu jsou vhodnými opatřeními. Únava nastupuje zpravidla po delším podávání bortezomibu a můžě být závažným problémem zvláště pro nemocné v špatném stavu, u kterých může ohrozit jejich mobilitu a následně toleranci léčby. Přerušení léčby a redukce dávky jsou vhodná opatření. Velkou výhodou bortezomibu je, že se v průběhu jeho léčby nezvyšuje frekvence výskytu trombembolických komplikací.

Souhrnně lze řict, že bortezomib je velmi účinný lék s četným výskytem vedlejších účinků při čtyřech dávkách během 11 dnů. Všechny nežádoucí účinky se daří zpravidla zvládat pomocí vhodných popatření, případně přerušením a následným snížením dávky. Periferní neuropatie je nejvážnějším problémem podobně jako u thalidomidu. Třebaže je u části nemocných reverzibilní, časná redukce dávky a případné rozložení režimu v čase nebo zastavení léčby jsou vhodné postupy.

Dávkování:

Doporučená dávka, která vzešla z klinických studií fáze I a II je 1,3 mg/m2 tělesného povrchu v den 1,4,8,11 u 21 denního cyklu. V doporučeních CMG je doporučováno rovněž dávkování 1,4,8 a 15 den a nebo 1,8 a 15 den u starších nemocných. Toto dávkovací schema má stále vysokou léčebnou učinnost, ale výrazně nižšší toxicitu.